自然评论:胃肠病学与肝脏病学》杂志 (Nat Rev Gastroenterol Hepatol)在2013年二月版刊登了一篇关于丙肝无干扰疗法(IFN-free)研究进展的年度综述,文章作者是来自德国汉诺威医学院的Heiner Wedemeyer。在详细阐述和总结无干扰素疗法的研究现状及未来展望之后,作者指出:是时候准备告别IFN了!随着2011年首个丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂的获批,我们当前正处于丙肝治疗范式转变的过渡阶段。在未来3年内,西方国家的绝大多数丙肝患者可能将接受与目前完全不同的药物治疗。丙肝治疗领域正在快速发展。鉴于这一领域的不断变化,2013年丙肝患者的治疗将变得极具挑战性。目前有几个问题还存在争议。1哪些患者应当及时使用已有的药物进行治疗?哪些患者可以等待至无干扰素疗法的出现?无干扰素疗法何时才出现,以及新的药物是否具有良好的有效性和耐受性?无干扰素疗法的费用如何?是否还存在可进一步提高当前所用药物疗效的其他备选方法?二十多年来,IFN-α一直是慢性丙型肝炎抗病毒疗法的基础药物,根据HCV基因型、肝病进展阶段以及宿主遗传背景的不同,持续病毒学应答(SVR)率在30-90%范围内。2然而,由于含IFN-α疗法与一系列不良事件相关,因此,IFN-α只用于少数HCV感染个体的治疗。3与其他大多数持续性病毒感染不同, HCV感染是有可能治愈的。HCV仅在细胞质内就能完成其生活周期(不存在细胞核阶段),因此,在不出现耐药的情况下,有效地抑制病毒复制就能够治愈被HCV感染的细胞。因此,改善丙肝疗法的一个显而易见的途径就是——联合使用靶向HCV生活周期不同阶段的新型直接抗病毒药物(DAAs)。无干扰素疗法取得初步成功事实上,在2012年时,就发表了首次概念验证研究的结果,证明慢性丙肝患者通过无干扰素DAA联合治疗确实能够实现SVR。4该研究所涉及的药物是HCV非结构蛋白5A的抑制剂——daclatasvir和HCV非结构蛋白3的蛋白酶抑制剂——asunaprevir。研究对象是感染基因1a或1b型HCV病毒且先前对基于IFN-α的疗法无应答的患者,这些患者接受PEG(聚乙二醇)-IFN-α2a(干扰素α2a)-ribavirin(利巴韦林)、daclatasvir和asunaprevir四联疗法或单独使用daclatasvir和asunaprevir二者联合治疗,为期24周。四联疗法成功治愈了所有的10例HCV感染患者。鉴于无应答者接受PEG-IFN-α、ribavirin、telaprevir(特拉匹韦)或boceprevir(波西普韦)后治愈率之低,取得这一结果是非常卓越的。在daclatasvir和asunaprevir的无干扰素疗法组,所有患者的HCV RNA都迅速降低,11例患者中有4例出现SVR,其中的2例基因1b型HCV感染者成功清除病毒。在日本进行的一项使用daclatasvir和asunaprevir进行治疗的研究也十分成功,这项研究只招收感染基因1b型HCV病毒的患者。5所有的10例先前对PEG-IFN-α-ribavirin疗法无应答的患者均在daclatasvir和asunaprevir治疗后获得SVR。无干扰素疗法的关键进展-在2012年,尽管某些无干扰素疗法并没有成功6,但也首次报道了无干扰素疗法成功治愈慢性丙型肝炎病例4-在实现无干扰素疗法之前,临床医生必须考虑现有疗法的不良事件和成本-效益关系9,并调整IFN疗法以增加持续病毒学应答率7<!--[if !vml]--><!--[endif]-->图1 目前正处于研究阶段的丙肝直接抗病毒药物无干扰素联合疗法(包括先前测试过的无干扰素联合疗法)无干扰素疗法的局限性其他许多由DAAs联合组成的无干扰素疗法目前正处于临床开发阶段(图1)。过去12个月所得到的数据凸显出,单纯联合使用不同类别的DAA还不够,抗病毒药物的效力强弱以及其是否存在耐药壁垒(即能否抵抗耐药)才是防止治疗失败的关键。Zeuzem等人6研究了HCV蛋白酶抑制剂GS-9256和非核苷酸类聚合酶抑制剂tegobuvir的抗病毒活性,为期28天。在最初48小时的治疗中,tegobuvir-GS-9256显著降低HCV RNA水平,但在第7天时,大多数患者出现病毒学反弹。在15例患者中,只有1例直到第28天时仍维持病毒学抑制状态。在8例感染基因1a型HCV患者中,观察到7例出现双重病毒学耐药。联合使用ribavirin可与延迟病毒学失败,但在4周后,13例患者中仍只有5例的HCV RNA水平小于25 IU/ml。相比之下,所有的14例接受含tegobuvir、GS-9256、ribavirin和PEG-IFN-α2a四联疗法的患者均治疗成功。从这一研究中可以得到几个重要的结论,这些结论对于未来无干扰素疗法的开发是非常重要的。首先,不推荐将两种耐药壁垒相当低且抗病毒效力有限的DAAs联合应用,这会导致在开始治疗后的几天内就对两种药物都产生耐受。第二,在所有的慢性丙型肝炎口服无干扰素疗法中(至少对于弱DAAs来说),ribavirin仍发挥着重要作用。第三,在PEG-IFN-α-ribavirin疗法中添加两种DAAs是一个非常有效的做法,这或许会成为某些难治性患者的选择。Raloxifene或可增加标准疗法的应答率在无干扰素疗法成为现实之前,我们不得不使用现有的由PEG-IFN-α、ribavirin和HCV蛋白酶抑制剂组成的标准疗法。当前慢性丙型肝炎治疗中存在的一个关键问题是:是否所有患者都需要使用蛋白酶抑制剂,或者说,对于部分患者亚群来说,单纯联合PEG-IFN-α-ribavirin是仍然足以对抗HCV?在下文中,我们会发现,提高原标准疗法的疗效是非常重要的,这将降低对蛋白酶抑制剂的需求。日本学者对raloxifene(雷洛昔芬,选择性雌激素受体调节剂)能否提高标准PEG-IFN-α-ribavirin疗法的应答率进行了探索。7这项试验是在观察到绝经后妇女对基于干扰素疗法的应答率非常低的基础上开展的。研究人员将123名女性随机分配至含或不含raloxifene(60 mg每天)的PEG-IFN-α-ribavirin治疗组。对照组的SVR率为34%,而含raloxifene组达61%。那些接受含raloxifene疗法的患者治疗应答率更高且复发率更低。作者推测,治愈率的显著提高可能得益于raloxifene的抗氧化和抗脂质过氧化活性。除此之外,raloxifene或许能在HCV生活周期的多个环节抑制HCV感染。8然而,仍需要在其他人群以及三联疗法的基础上(甚至是未来的无干扰素疗法),进一步开展安慰剂对照试验,以确证这些有意思的发现。现有问题及未来展望有一个非常重要但仍尚未解决的问题就是:使用极其昂贵的telaprevir或boceprevir进行治疗是否物有所值?Cammà及其同事9应用了一个数学模型来解决这一问题,通过比较使用这两种蛋白酶抑制剂的不同方法——针对所有患者或只针对没有携带有益基因型“IL28B-CC”的患者。他们所研究的另一情况是:在接受PEG-IFN-α-ribavirin治疗的前4周中,如果患者在这一引入阶段实现快速病毒学应答(RVR),那么这部分患者将不起始boceprevir治疗。在他们所应用的模型中,三联疗法能将生存期延长4年左右,而且成本比较低。这一数据对于许多国家的那些支付者医保覆盖范围的辩解是非常重要的。此外,这项研究为支持应用成本节约型疗法(只限于那些获益最大的个体使用蛋白酶抑制剂)提供了证据。在2012年4月由欧洲肝脏研究联合会组织的国际肝病会议和11月美国肝病研究协会会议期间,公布了大量关于无干扰素疗法的新研究数据。有一些研究证实了在无干扰素疗法治愈HCV感染的可能性,甚至对于肝硬化患者或感染基因1a型或其他基因型HCV病毒的患者也是如此。值得注意的是,预计能够达到非常高的应答率。至2014年底,可能将会有3种以上含或不含ribavirin的不同类型DAA联合方案出现在市场上。这将不会成为开发HCV新疗法的终点,因为目前还有至少有30-40种不同的新化合物正处于临床试验研究阶段。是时候准备告别IFN了!
幽门螺杆菌,一种体型娇小却引起广泛关注的细菌。在我国,由于胃癌的高发,这个细菌可以说尽人皆知,又不尽人知。人们对它有着复杂的情感却又总“说也说不清楚”。这次我们也想浅谈这个细菌对人体的影响以及我们国人对这个细菌特有的情结。棉里针毒久幽门螺杆菌,这个词听起来虽不能闻之色变,但足以让人产生并不愉悦的情绪。也有许多朋友体检发现幽门螺杆菌感染,因并无明显症状而对此不闻不问,殊不知棉里针毒久,害人于无形。因此,知其所以,心中有数,我们才会明白怎样和这个细菌打交道。幽门螺杆菌只存在于胃内,胃液恶劣的高酸环境赋予了它特有的禀赋。它不仅能在这种高酸的环境中生存繁衍,还可引起炎症和粘膜损伤,这就是慢性胃炎和消化性溃疡的主要的原因。更为人所熟知的是,这种长期的炎症损伤和胃黏膜的反复修复,会引起胃黏膜的萎缩甚至肿瘤的发生,这就足以骇人听闻。此外有研究也提示幽门螺杆菌感染与一些胃外其他系统的疾病相关,包括不明原因的缺铁性贫血,特发性血小板减少性紫癜和一些皮肤疾病。但这种相关性的强度仍待人们继续探究。一阴一阳之谓道随着人们对幽门螺杆菌认识的全面,它的一些“保护作用”也逐渐为人们发现。研究表明,幽门螺杆菌携带者在儿童时期罹患哮喘的风险降低,其患胃食管反流病的风险也较未感染者下降。同时,幽门螺杆菌感染可能还是炎症性肠病的保护因素。而清除幽门螺杆菌的治疗本身,也势必会造成对干扰肠道菌群的干扰。所谓一阴一阳之谓道,幽门螺杆菌感染并非百无一是,清除其感染也不是一本万利,这有赖于临床医生和感染者共同评估其受益和风险,慎之又慎的制定对策。沿波讨源,虽幽必显认识了幽门螺杆菌的危害我们也许很想了解自己有没有幽门螺杆菌的感染,或者很多“老胃病”的患者接受了多次不同的幽门螺杆菌检测方法对一些可能矛盾的结果一头雾水,这就需要我们了解关于幽门螺杆菌的常用的检测方法和他们的优势及弊端。关于这一方面我们另有论述,在此简述其要。呼气试验可作为幽门螺杆菌现在是否感染的直接证据,病理检测阳性能最直接的反映幽门螺杆菌的感染,但其阴性则不能排除。血清抗体检测只能说明曾经感染,但无法证实现在胃内有无存在。不同的检查方法是人们揭露隐迹胃内的幽门螺杆菌的探索,让人们从多种角度认识它的感染,正合古语所言“沿波讨源,虽幽必显”。兵者,国之大事我国幽门螺杆菌感染率超过半数,但其中引起胃癌的不足1%。虽比例并不骇人听闻,但幽门螺杆菌和胃癌的相关性足以使幽门螺杆菌感染者如鲠在喉。清除幽门螺杆菌好比一场战争。“兵者,国之大事”,战争不仅能抵抗侵略,也会使生灵涂炭,家园狼藉。而对于幽门螺杆菌的清除也如出一辙,不加选择的清除不仅不能获得如期受益,反而会干扰正常肠道菌群,甚至造成新的消化系统症状。可见,由临床医生参与,全面评估并制定对策就显得尤为重要。有关于此,消化界的boss们经过商议制定了需要清除的情况,包括消化性溃疡、胃癌家族史、需要长期服用阿司匹林等药物、胃切除术后等其他十种。同时,人们也根据血清抗体分型评估所感染幽门螺杆菌毒性及致癌风险,从另一个角度评价清除幽门螺杆菌的获益。因此,在发现幽门螺杆菌感染时,及时与临床医生沟通,充分评估并谨慎制定对策才是明智之举。魔高一尺,道高一丈由于幽门螺杆菌本身耐药极强,加之我国抗生素滥用的现状,这对于幽门螺杆菌欠佳的清除效果无疑雪上加霜。但魔高一尺,道高一丈,临床医生通过联合抑酸药和铋剂,从不同角度不同环节实现对幽门螺杆菌的有效击杀。虽然如此,对于幽门螺杆菌的清除,规范和坚持仍应奉为圭臬。所谓规范,是指应用规定种类,规定剂量的药品。因为不规范的清除不仅不能达到满意效果,更增加补救治疗的难度。所谓坚持,是指清除疗程应达到14天,疗程的不足也会影响清除效果以及引起假性清除的可能。14天的清除过程可能会引起不同程度的消化系统症状,这就需要您与临床医生及时沟通,共同面对及处理。有赖社会主义东风,铋剂药品(胶体果胶铋,枸橼酸铋钾)在我国廉价易得,故我国多采用包含铋剂的四联疗法。它包括两种抗生素,一种抑酸药和一种铋剂。但由于清除幽门螺杆菌的指征需要临床大夫全面评估,且抗生素有敏感和耐药之别,所以我们建议如果发现幽门螺杆菌感染,请于正规医院咨询,接受规范处理。直至近日,人们对幽门螺杆菌的了解仍不全面,但这并不影响我们依据目前所知做出决策。对于幽门螺杆菌,恐惧源于不解。当我们更为全面的了解幽门螺杆菌对人体的影响时,我们似乎可以用一种更为平和的态度认识它的存在。清除幽门螺杆菌好比发动一场战争,这需要您和临床医生共同评估其中受益及风险,慎之又慎的做出决定。
随着近些年科普工作的开展,幽门螺杆菌已逐渐为人所了解。它是一种只生长在胃内的细菌,胃内恶劣的高酸环境似乎赋予了它特异的禀赋。它不仅是可以引起粘膜的炎症、溃疡,其长期感染更是引起胃癌的原因,遂与乙肝病毒,黄曲霉菌等这些让人闻之色变的病原体共同被列为I类致癌物质。准确地检测幽门螺杆菌感染一直是医务工作者努力解决的问题。刘勰在《文心雕龙》中说,“沿波讨源,虽幽必显”。一千年后的我们再读这句话,不免让人想到人们对于幽门螺杆菌的检测方法的探索,或许这算是种会心的巧合。尿素呼气试验 提到幽门螺杆菌检测,尿素呼气试验是个不得不说的经典。它普及之广,受众之多足以让后来者肃然起敬。我们可以用一个简单的比喻去理解它的 原理,如果将幽门螺杆菌看作一个小偷,它要伪装自己,混入人群行窃。也许我们并不能在人群中一眼认出它,但我们可以通过甄别空气中它特有的气味去推断它的存在。因为它可以实时判断幽门螺杆菌是否正在感染,所以它是筛查幽门螺杆菌感染,判断清除幽门螺杆菌感染疗效的重要途径。但需要注意的是,在使用抑酸药、抗生素等情况下会影响幽门螺杆菌的活性,进而影响呼气试验的准确性,所以在进行尿素呼气试验时,需明确有无这些因素的干扰。目前市面上有碳13呼气试验和碳14呼气试验两种尿素呼气试验的检测方法。这两种方法原理上没有区别,碳13的辐射剂量较碳14少,故更推荐应用于儿童和孕妇,但碳14的辐射剂量也在安全范围,大可不必为此惊慌。组织病理学检查 组织病理检查可谓是判断幽门螺杆菌正在感染的“金标准”。我们还可以去用那个小偷的模型去理解。这次我们不再去通过气味甄别小偷,而是借助胃镜观察,大致判断哪拨人群当中可能藏着那个小偷,再用组织钳钳取一小部分组织,并对这块组织进行化验。这就好比将这拨人叫到派出所,一个个核验他们的身份,从中挑出我们要找的那个小偷。您似乎也能理解到,如果我们通过这种方法发现了它,可以说是眼见为实,可信度最高。并且,这种方法受其他因素的干扰小。但如果我们通过这种方法并没有发现它的存在时,我们是不能确认小偷有没有混迹在那拨人之外的其他人群中的。因此,其阴性结果并不能作为没有幽门螺杆菌的感染的证据,这是它不得不提的弊端。血清幽门螺杆菌抗体检测 血清幽门螺杆菌抗体检测也是一种较为普及的检测方法,但由于其本身的局限性,限制了它在临床工作中的推广。由于很多病人并不了解这项检查的原理,甚至会对一些结果进行错误地判读,所以有必要在此进行说明。还是那个小偷,我们换一种方法来推测它的存在。我们通过研究发现这个小偷的鞋印与众不同,而血清幽门螺杆菌抗体检测就相当于检测这种特殊的鞋印。由于鞋印的独一无二,我们一旦发现这种鞋印,就有理由相信它是幽门螺杆菌的痕迹。但由于我们检测的是鞋印,而非这个小偷本身,当检测到鞋印时,我们只能断定它是这个小偷留下的,却不能以此断定小偷现在的存在,因为人离开后脚印也会留下来。因此,我们不难理解血清抗体的检测只能反映它曾经感染过,并不能评估现在的状态。我们可以用它进行筛查,但不能将此作为治疗后评价疗效的依据。因为清除幽门螺杆菌相当于只将小偷赶走,脚印还是会留下。血清幽门螺杆菌抗体分型 血清幽门螺杆菌抗体分型是近年来新开展的技术,它为临床医生清除幽门螺杆菌指征的把握提供了新的依据。我国幽门螺杆菌的感染率超过50%,这其中引起胃癌的患者只占1%,可见并不是所有的幽门螺杆菌感染都会引起胃癌。鉴于我国高幽门螺杆菌的感染率,对幽门螺杆菌“发现即根除”的策略似乎并不符合我国国情。所以评估幽门螺杆菌感染的风险及清除指征成了临床医生的一项光荣使命。对于幽门螺杆菌感染,我国的共识意见列举了10条根除幽门螺杆菌的指征,这无疑规范了临床行为。与此同时,研究者试图通过检测幽门螺杆菌毒力以评估根治的必要性。血清幽门螺杆菌抗体分型就应运而生。它通过检测幽门螺杆菌的主要致病因子(如CagA,VacA等)在血清中的抗体来评价其所感染菌株毒力,进而评估根治的必要性。结合上面的叙述,您也许不难理解它的局限性。由于它也是抽血检测抗体,所以不能判断是否现在存在感染,但我们通过呼气试验或免疫组织学确认存在感染后可对其进行幽门螺杆菌抗体分型,评估所感染菌株的毒力,指导下一步治疗。其他检测方法 除此之外,幽门螺杆菌培养、粪便抗原检测及其他分子生物学方法也可用于检测幽门螺杆菌感染。但由于试验本身原因及其他相关因素,这些检测方法目前尚未在我国广泛开展,故不在此进行详述逝者如斯,科研工作者用自己的青春和智慧逐渐完善着幽门螺杆菌的检查方法。“沿波讨源”,我们通过先进的检查方法侦测幽门螺杆菌感染的线索,为明确其是否感染提供证据;“虽幽必显”,幽门螺杆菌虽隐匿于胃内,但有赖于科研工作者的奉献及检测手段的完善,我们仍能凭借各种检测方法使其原形毕现。
也许您曾听说有人得过一种怪病,吃饭总是不顺畅,经常配水吃,甚至吃下去的又得吐出来,特别是在紧张时,生气后,这种吞咽困难的症状就会更加明显。时间久了,还可能由于反复的呕吐患上肺病。这种病虽不常见,却需要到医院接受正规的诊疗,因为这种特征的吞咽困难很可能是贲门失弛缓造成的。由于这种疾病并不常见,所以通常并不能为人所知,这也就导致了很多贲门失弛缓患者难免延误病情,而对了解该病不仅能提前识别,也能为治疗方法的选择提供依据。为什么会得这种病?贲门失弛缓的具体病因仍不可知。但多认为是遗传和环境共同作用的结果,可谓“屋漏偏逢连阴雨”。要想了解这种疾病的发病过程,需先了解一个人体的重要结构——食管下括约肌。顾名思义,它位于食管下方,像单向阀门一样控制食管与胃连接处的开合。正因为它的存在,吃进的东西可以入胃,胃内的食物与胃酸、消化酶的混合物才不致反流损伤食管。人体有两种相互对抗的神经控制着这块肌肉的收缩和舒张。当各种原因单纯引起控制舒张的神经受损后,则会出现神经调控的失衡,表现为食管下括约肌的过度收缩,甚至痉挛。此时,吞下的食物就就不能顺利的进入胃里,只能暂居于食管中。因为是神经调节失衡引起,故这种吞咽困难在情绪激动、紧张时更明显,而可通过放松心情,转移注意力缓解。食物在食管内存留时间过长会引起呕吐。长此以往,不仅因吞咽困难引起营养不良,更会由于长期的呕吐,不同程度的误吸,引起肺部感染及其他并发症。诊断并不困难,重在排除其他疾病贲门失弛缓的诊断并不困难。典型的临床表现及特异性的检查提示,即可诊断贲门失弛缓。但检查目的不仅在于明确诊断和分型,更在于排除其他器质性疾病。对于长期存在的这症状典型的吞咽困难就需考虑本病。临床上诊断贲门失弛缓前需要首先通过影像学等检查排除包括肿瘤、瘢痕等其他原因引起吞咽困难的可能。影像学检查首推上消化道造影,虽存在射线暴露,但这种检查方法如给医生带上透视镜一般,不仅能明确有无明显肿瘤、瘢痕等其他引起吞咽困难原因,更能实时观察胸腔内食管下括约肌功能,而“鸟嘴征”、“鼠尾征”则是贲门失弛缓在上消化道造影时所表现出的典型影像学表现。对于考虑贲门失弛缓的患者而言,高分辨率食管测压(HRM)是一种相对特异的检查方法。它能实时监测食管各段的压力,并绘制成图,利于医生对于病情的分型及治疗方式的选择。治疗方法与时俱进贲门失弛缓的治疗方法完全可以用“与时俱进”去形容。从最早期的药物控制到简单的内镜下操作,再到外科手术,后又回归内镜下微创治疗。临床医生对于改进治疗效果,解除患者病痛的努力从未停止过。人们最早发现,应用硝苯地平和硝酸酯类药物能改善贲门失弛缓患者吞咽困难的症状,但由于其疗效并不明确,且不能阻止疾病的进展,目前已不再是医生首选。内镜下肉毒杆菌注射和内镜下球囊扩张是人们尝试的另一种思路。它们由内镜下操作完成,具有微创的优势。然而,注射肉毒杆菌虽可通过阻断优势神经的传导以达到改善症状的目的,但由于其疗效难以维持,且多次行内镜下注射肉毒杆菌由于会打乱原有的组织结构,后续内镜下治疗及手术的难度,故也淡出舞台。内镜下球囊扩张则是将球囊置于食管下括约肌处,通过物理扩张的办法,破坏环形肌群,达到治疗效果。而扩张程度不容易量化的弊端使这种操作的存在不可预测的食管穿孔的风险,且扩张后瘢痕形成的良性狭窄也促使医生寻求更为适用的方法。外科医生对于贲门失弛缓治疗的探索也从未停止。早在1913年Heller首先通过食管贲门部黏膜外肌层切开手术治疗贲门失弛缓症,这就是为后人所称道的“Heller术”。由于其疗效确切,Heller术一度成为治疗贲门失弛缓症的经典术式。后来人对于Heller术的改建日臻完善,目前的Heller术不仅可在腹腔镜下完成,更可联合胃底折叠术以减少术后反流和穿孔的发生。但较之以内镜下治疗,外科手术所造成的创伤仍是不能回避的弊端。那么,有没有疗效确切的内镜下治疗的方法呢?POEM术的问世给了这个问题一个肯定的答案。所谓POEM术,即经口内镜下环形肌切开术,它利用内镜视野,通过建立粘膜下隧道,将痉挛的食管下段环形肌切开,从而改善患者的临床症状。而巧妙利用粘膜下隧道形成的“黏膜保护瓣”,可有效降低了穿孔的发生。因为它既能达到Heller术的手术要求,又体现了内镜微创的特点,遂很快被人们接受普及。需要指出的是,由于这项技术方兴未艾,故其远期疗效仍需时间检验。金诚所至,金石而开,对于贲门失弛缓治疗方法的不断探索是历代医学前辈执着追求,攻克疾病的缩影。从最开始似是而非的药物治疗,到之后疗效确切的手术,再到现在对于微创的追求,这其中的每一次进步都凝聚着几代医学家的奉献付出。而努力从未停止,对贲门失弛缓新的分型和手术适应症的重新评估使每个贲门失弛缓患者获得最适合患者本人的治疗方法成为可能,这也许就是为人们所称道的“精准医疗”的具体体现。本文系李修岭医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
妊娠期慢性乙型肝炎患者的管理来源:作者:韩国荣发布时间:2011-11-3 16:06:05阅读:141 妊娠合并慢性乙型肝炎(CHB)是一个普遍又具有独特挑战的重要问题。妊娠妇女感染HBV与一般人群不同,需要思考很多特殊问题:如HBV感染对母亲及胎儿的影响、妊娠对HBV复制的影响、妊娠期间是否应当进行HBV抗病毒治疗,这些治疗对母亲及胎儿的影响、新生儿如何进行免疫接种、产后是否可以诱发肝炎活动等一系列的问题。本文从临床实践出发对妊娠CHB患者的管理进行了综述。 韩国荣 东南大学附属第二医院妇产科 妊娠合并慢性乙型肝炎(CHB)是一个普遍又具有独特挑战的重要问题。妊娠妇女感染HBV与一般人群不同,需要思考很多特殊问题:如HBV感染对母亲及胎儿的影响、妊娠对HBV复制的影响、妊娠期间是否应当进行HBV抗病毒治疗,这些治疗对母亲及胎儿的影响、新生儿如何进行免疫接种、产后是否可以诱发肝炎活动等一系列的问题。本文从临床实践出发对妊娠CHB患者的管理进行了综述。 妊娠与慢性乙型肝炎相互影响 妊娠期间母体发生一系列生理变化,如母体新陈代谢旺盛,营养物质消耗多;孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活,胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏来完成。HBV感染可加重原有肝病负担,使肝损害加重。妊娠后期及产后ALT有升高的趋势,但妊娠期间HBV复制没有显著性差异。有一部分妇女在产后的初始几个月内,会出现免疫激活发生HBeAg血清学转换,研究发现此期血清学转换率为12.5%~17%,这可能与产后肾上腺皮质激素明显下降有关。 总体而言,育龄女性慢性HBV感染对妊娠过程无严重影响。有研究报道显示,慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低相关。如母亲存在严重肝功能异常,容易发生产后出血,增加产褥感染机会,容易发生胎儿低体重、胎儿窘迫、早产、死胎、新生儿窒息等。 虽然,妊娠期间HBV感染往往能耐受,但仍有围产期肝炎突发导致重症肝炎肝衰竭的发生,母婴预后不良。 慢性乙型肝炎患者围生育期的管理 由于针对HBV相对安全有效的诊疗方案的产生,围产期筛选HBV已成为标准围产期保健的组成部分。通过筛选母体HBV感染情况,可以发现需进行主-被动免疫接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)的新生儿及在孕期需服用抗病毒药物治疗的孕妇,同时能对HBV感染者进行性和家庭接触方面的指导。 HBV感染女性应该做到计划妊娠。建议妊娠前进行基线评估:HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA、肝病严重程度、是否合并其他病毒感染等情况。评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险。所有孕妇必须在早孕期间第一次产前检查时进行HBV的筛查;所有筛查出HBsAg阳性者应转入有乙型肝炎孕妇管理经验的医院,这样便于母亲孕期、分娩期、产后及新生儿的监测以及根据个体情况得到适当的母婴阻断治疗。 妊娠期慢性HBV感染的治疗 妊娠合并CHB的治疗目标是:母体妊娠期间肝功能稳定,新生儿不感染HBV。母体妊娠期间需要全程定期监测肝功能、HBV DNA水平,评估母体是否有肝病进展,是否需要抗病毒治疗等。 ①如果基线HBV DNA水平较低(HBeAg阳性者HBV DNA<106 copies/mL;HBeAg 阴性者HBV DNA<105 copies/mL),且没有明显纤维化者,暂不进行抗病毒治疗,妊娠期间进行监测。如妊娠第三阶段重复检测HBV DNA>107 copies/mL,或HBV DNA>106 copies/mL且既往有HBV阳性婴儿生产史,则应给予抗病毒治疗;否则可不予抗病毒治疗。 ②如果基线HBV DNA水平较高,且有明显肝纤维化但没有肝硬化,建议先进行抗病毒治疗。如果停药后能持续应答,则可妊娠,在妊娠期间进行监测,处理方法同①;如果停药后不能维持应答,则处理同③。 ③如果妊娠前已有肝硬化,则建议妊娠前先进行抗病毒治疗,并选用拉米夫定(LAM)或替诺福韦酯(TDF)或替比夫定(LdT),在妊娠期间继续给予上述药物之一抗病毒治疗,且妊娠期间全程进行监测。 妊娠期抗病毒治疗的相关问题 HBV宫内传播和围产期传播与产妇的HBV DNA水平有明确的相关性,HBV DNA高水平是发生宫内传播的独立危险因素。目前研究较多的阻断母婴传播的方法为孕妇在妊娠晚期口服抗病毒药物治疗,通过降低孕妇分娩前外周血HBV DNA滴度,从而减少HBV母婴传播。 ①抗病毒药物的选择。干扰素有增殖抑制作用,禁止在妊娠期使用,应用者停药半年后方可怀孕。至今FDA认证妊娠B级的抗病毒药物有LdT和TDF,鉴于LAM在临床应用中的安全性数据不断增加,美国国立卫生研究院(NIH)将LAM升为妊娠B级的药物。 ②抗病毒治疗指征。所有经筛查HBsAg阳性的孕妇,建议在早孕期间进行基线评估: HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA、肝炎活动、肝脏纤维化或肝硬化程度等情况。如果在孕早期HBV DNA水平较高且出现肝炎活动(ALT>2×ULN,HBV DNA>105 copies/mL)或伴有肝硬化,则在孕早期进行抗病毒治疗。对于肝功能正常的孕妇于孕中期(26~28周)重新评估ALT和HBV DNA。HBV DNA>107 copies/mL或HBV DNA>106 copies/mL且既往有HBV阳性婴儿生产史者,则应在28~30周给予LAM、TDF或LdT抗病毒治疗,持续服药至产后4周再根据病情决定是否继续;否则可不予抗病毒治疗。如果妊娠前已有肝硬化,则建议妊娠前先进行抗病毒治疗,并选用LAM、TDF或LdT,在妊娠期间继续给予上述药物之一抗病毒治疗,且妊娠期间全程进行监测(图1)。 ③抗HBV治疗过程中意外怀孕的妇女,需针对具体情况进行个体化处理。有两种方法可以选择:一种是暂时停药,全程监测HBV DNA和ALT水平,妊娠后期再根据具体情况决定是否抗病毒治疗,适合肝炎程度轻,出现严重反弹或疾病进展的危险性较小的患者;另一种是继续全程抗病毒治疗,但应改为LAM、TDF或LdT。虽然所有HBsAg阳性孕妇的新生儿需进行主-被动联合免疫,母乳喂养不会增加新生儿感染HBV的危险,但对接受了抗病毒治疗的孕妇是否母乳喂养,尚未得到这些药物在哺乳期暴露对新生儿的安全性证据。 HBV感染孕妇分娩及分娩后的管理 为阻断婴儿HBV感染,分娩方式也被认为是发生母婴传播的潜在风险因素。但迄今为止,没有可靠的循证医学证据能够证实分娩方式对减少HBV母婴传播的影响。 所有HBsAg阳性母亲的新生儿在出生后均应按时行主-被动联合免疫,并于出生时和7月龄时抽血查婴儿HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。新生儿出生后立即接种乙肝疫苗和联合应用HBIG可有效阻断分娩过程感染和产后感染,但对已发生的宫内感染无阻断作用,这是导致婴儿出生后免疫接种失败的主要原因。 所有HBsAg阳性孕妇均应在产后1、3、6个月监测其ALT和HBV DNA,如果出现肝炎活动,则观察产妇是否出现血清学转换和抗-HBe阳转。 综上所述,HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因,要减轻HBV负担必须要考虑如何阻断这一传播方式。对于慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群,特定的检测、干预及随访措施尤其值得关注和探讨
只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。(一)一般丙型肝炎患者的治疗1.急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCV RNA阳性,即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案,建议给予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用利巴韦林800~1000 mg/d。2.慢性丙型肝炎:⑴ ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道,用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现,用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚须积累更多病例作进一步临床研究。3.丙型肝炎肝硬化:⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者,多难以耐受IFNα治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。 4.肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果,但有促进对移植肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 (二)特殊丙型肝炎患者的治疗1.儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示,IFNα单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。 2.酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。3.合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗HCV治疗;对于两种病毒均呈活动性复制者,建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治疗方案。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者,须同时给予抗HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L),应首先给抗HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗HCV治疗。4.慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者,不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者),可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。抗病毒治疗应答的类型及影响因素(一)抗病毒治疗应答的类型依据所观察的指标不同,可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。 1.生化学应答:ALT和AST恢复正常。2.病毒学应答:(1) 早期病毒学应答(EVR):指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR,无EVR者不易获得SVR,因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR):即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限);(3) SVR:即治疗结束至少随访24周时,定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限);(4) 无应答(NR):指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse):指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限),但停药后HCV RNA又变为阳性;(6) 治疗中反弹(breakthrough):治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转,但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。 3.组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。(二)抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响,下列因素有利于取得SVR:(1) HCV基因型2、3型;(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml;(3) 年龄<40岁;(4) 女性;(5) 感染HCV时间短;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好;(8)无明显肥胖者;(9)无合并HBV及HIV感染者;(10)治疗方法:以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。慢性丙型肝炎治疗方案治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。(一)HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一: 1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1 000mg/d,至12周时检测HCV RNA:(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;(2) 如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;(3) 如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。 2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU~5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN,方法同上。(二)HCV RNA基因为非1型,或(和)HCV RNA定量&2×106拷贝/ml者,可采用以下治疗方案之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合应用利巴韦林800mg/d,治疗24周。 2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合应用利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周。3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα或PEG-IFNα。注:(1) 国外文献报道,PEG-IFNα-2b (1.0~1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射,联合利巴韦林口服48周,两法治疗丙型肝炎的SVR率相似,前者在我国也即将被批准上市;(2) 在采用普通IFNα治疗时,有人采用所谓"诱导疗法",即每天肌肉注射IFNα 3MU~5MU,连续15~30d,然后改为每周3次。国外研究表明,患者对这一方案的耐受性降低,且能否提高疗效尚不肯定;(3) 利巴韦林用量参考:体重>85kg者,1200mg/d;65~85kg者1000mg/d;<65kg者,800mg/d。有文献报道,利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。(三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。聚乙二醇化干扰素之于丙型肝炎:多样化方案中不变的一角慢性丙型肝炎(CHC)患者用标准方案(Standard of Care,SOC)——聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN α)联合利巴韦林(RBV)治疗后获得SVR的可能性与包括宿主和病毒在内的多种因素有关。RGT:疗程多样化慢性丙型肝炎(CHC)患者用标准方案(Standard of Care,SOC)——聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN α)联合利巴韦林(RBV)治疗后获得SVR的可能性与包括宿主和病毒在内的多种因素有关。治疗过程中HCV RNA转阴的时间与SVR存在直接相关,因此,可根据患者治疗过程中不同时间节点的病毒学应答情况,对治疗方案加以调整,此即RGT策略。目前公认的关键时间节点为治疗第4周和第12周,在这两个时间点HCV RNA低于敏感检测方法的检测下限(根据最新EASL指南,为≤50 IU/mL),分别对应快速病毒学应答(RVR)和早期病毒学应答(EVR)。随着DAA药物的应用越来越多,近来还出现了延长RVR(Extended RVR,eRVR)的概念,是指在治疗第4周~第24周(也有说12周或22周等)HCV RNA检测阴性。RVR是疗效的独立预测因子法国Marcellin教授早在2007年的一项研究就清楚显示,应答(HCV RNA转阴)时间是基因1型患者获得SVR的驱使因素。HCV RNA越早转阴,治疗结束后获得SVR的可能性越大。如传统意义上的难治性CHC——基因1型CHC患者接受PEG-IFN α-2a(PEGASYS??)联合RBV治疗48周,若获得RVR,其获得SVR的比例高达87%,远高于基因1型CHC治疗的一般水平(PEG-IFN α-2a联合RBV:46%;PEG-IFN α-2b联合RBV:42%);获得EVR的患者SVR率为68%;未获得EVR者,SVR仅为5%。Fried教授对1383例患者的回顾性分析进一步显示,应答时间对SVR的预测作用独立于基因型,换言之,无论何种基因型CHC,只要获得RVR,都有极大可能获得SVR:获得RVR的基因1、2、3、4型患者获得SVR的比例分别为88%、86%、86%、100%。纳入包括性别、年龄、种族、体重、基因型、基线病毒载量、肝肾功能、肝病严重度、RVR等多种因素的多变量分析显示,RVR预测SVR的OR最高,达5.47(95%CI:3.97~7.52,P<0.0001)。RVR是各基因型患者获得SVR最重要的预测因素。RVR对疗效的预测作用独立于IL28B基因多态性IL28B基因多态性,如rs12979860在丙型肝炎自然转归及治疗预后中的预测作用是近年来备受关注的研究热点,有利等位基因表型(C/C型)患者治疗后的SVR率是不利等位基因表型(T/T或T/C型)患者的2~3倍(综合P=1.37×10-20)。Thompson等在1587例接受SOC ITT治疗的基因1型CHC患者中对IL28B基因多态性的临床关联性进行了分析,发现C/C型患者能更早、更快地获得应答,RVR率、SVR率更高。C/C型、C/T型和T/T型患者的RVR率分别为28%、5%和5%,P<0.0001;SVR率分别为69%、33%和27%,P<0.0001。值得注意的是,C/C型患者和非C/C型患者若获得RVR,则其最终的SVR率相似,分别为85%、76%和100%。RVR是与IL28B基因多态性表型无关的强预测因素。不过在未获得RVR的患者中,C/C型的SVR显著更高,为66%,而C/T型和T/T型分别为31%和24%。根据RVR及其他应答指标进行RGTRGT的作用主要表现在两个方面:对治疗后病毒动力学表现良好的患者,在条件允许的情况下缩短疗程和及时发现不太可能获得应答的患者。如对于基因1型CHC患者,有研究显示获得RVR者可将疗程缩短为24周而不显著影响最终SVR的获得。在此基础上,IMPROVE研究对RGT策略在初治基因1、4型患者中的应用进行了更为系统深入的探索。这项前瞻性、随机、多中心研究共纳入了236例患者,给予PEG-IFN α-2a 180 μg联合RBV(剂量按体重分组)治疗:第4周时HCV RNA转阴(<15 IU/mL)者(50例)随机分至治疗24周或48周组,第8周时HCV RNA转阴者(61例)随机分至治疗36周或48周组,第12周时HCV RNA转阴或下降≥2 log者(84例)随机分至治疗48周或72周组。ITT分析证实获得病毒学应答的时间可用来指导疗程的调整。获得RVR者治疗24周和48周的SVR均为84%,第8周应答者治疗36周和48周的SVR分别为74%和73%,获得EVR者(提前停药率较高)治疗48周和72周的SVR分别为49%和40%(P=0.61)。个体化疗程组的总体SVR率与标准疗程组相似:61%和66%。(图1)DAA药物:手段多样化DAA药物的出现使我们向根除HCV的目标又迈进了一大步。如今进入II期和III期研究的蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂达二十余种。随着ADVANCE系列研究和SPRINT系列研究最终结果在2010年AASLD年会上的公布,以Telaprevir(TVR)和Boceprevir(BOC)为首的DAA药物进入临床实践攻克HCV的号角即将吹响,它们与SOC的联用能增加SVR。不过对于获得RVR或eRVR以及具备有利IL28B等位基因表型的患者而言,加用DAA并未进一步改善SVR。基因2、3、4型患者、C/C型基因1型患者以及所有获得了RVR的患者,用PEG-IFN α联合RBV治疗就可获得很高的SVR,结合RGT策略,能为他们制定更为个体化的治疗方案。对于如非C/C型基因1型患者、经治失败患者和重叠其他感染的患者,SOC治疗的SVR率不甚理想,需加用DAA药物。但无论是疗程的多样化,还是治疗手段的多样化,至少在目前均不能撼动PEG-IFN α在丙型肝炎治疗中的基石地位。欧洲肝病学会(EASL)2011年发布了丙型肝炎病毒(HCV)感染诊治指南,该指南采用的循证等级为GRADE系统,证据等级分为高质量(A)、中等质量(B)和低质量(C),推荐强度分为强推荐(1)和弱推荐(2)。其推荐意见主要涉及以下几个方面:一、预防丙型肝炎的传播暴露于HCV污染的针头的人群,需要4周内检测HCV RNA。12周以及24周后检测抗-HCV以及ALT(B2)。HCV感染人群不能与其他人共用可能受污染的物品,例如剃须刀、剪刀、牙刷、顶针等(A1)。HCV感染的孕妇生产时并不推荐剖腹产来预防HCV的垂直传播。慢性丙型肝炎的妈妈,只要抗-HIV阴性并且未静脉吸毒,即可母乳喂养(B2)。二、HCV治疗的目的和终点HCV感染治疗的目的是清除病毒(A1)。治疗的终点是持续病毒学应答(SVR)(A1)。一旦获得SVR,在99%以上的患者等同于治愈(A1)。HCV一旦清除,炎症坏死将终止(A1),非肝硬化患者的纤维化也会停止进展(B1)。肝硬化患者,HCV的清除能减少失代偿的发生率(B2),但不能减少肝细胞肝癌的发生危险(B2)。三、疗效和预测因素HCV基因1型患者,标准剂量的聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN-α)联合利巴韦林(RBV)治疗48周,40-54%的患者能获得SVR(A1)。HCV基因2型或3型患者,治疗24周,65-82%的患者能获得SVR(A1)。基因2型患者的SVR率稍高于3型(B2)。基线预测SVR的最主要因素:HCV基因型(A1);位于19号染色体的IL28B的基因多态性(A1);肝纤维化分期(A1)。四、慢性丙型肝炎的一线治疗Peg-IFN-α联合RBV是公认的标准治疗方案(A1)。Peg-IFN-α-2a(180?g/wk),和Peg-IFN-α-2b(1.5?g/kg/wk),均可与RBV联合应用。基因1型和4-6型患者RBV剂量为15mg/kg/day(A2),基因2、3型RBV剂量为800mg/day。基因2型和3型的患者如果基线特征不利于应答的获得,则RBV剂量应为15mg/kg/day(C2)。在治疗的第4周、12周评估疗效以及不良反应,之后每12周评估一次直到治疗结束,在治疗结束后的第24周评估SVR(C2)。区别HCV RNA水平高低的界限为400,000 和800,000 IU/ml(C2)。五、病毒应答指导的治疗任何基因型的患者,如果12周HCV RNA下降低于2 log10 IU/ml,或者24周仍可检测到HCV RNA(≥50 IU/ml),则应该停止治疗(B1)。获得快速病毒学应答(RVR)并且基线低病毒载量(<400,000–80,000 IU/ml)的患者,可以考虑治疗24周(基因1型或者4型),12-16周(基因2型或者3型)。如果存在应答的不良预测因素,则短疗程与长疗程等效的证据不足(B2)。如果仅有早期病毒学应答(EVR),则应治疗48周(C2)。如果仅获得延迟病毒学应答(DVR),24周病毒检测不到,则应该治疗72周(B2)六、支持性治疗体重会影响应答(A2)。超重患者治疗前减轻体重可能会增加SVR(C2)。胰岛素抵抗与治疗失败有关(B2)。但是使用胰岛素增敏剂,并未被证实能增加SVR(C2)。当血红蛋白低于10g/dl时,可以使用重组EPO(C2)。并没有证据显示,Peg-IFN-α联合RBV治疗引起的中性粒细胞减少症,与常见感染的发生有关(C2),粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用并没有减少常见感染的发生和/或提高SVR率(B2)。治疗过程中发生的抑郁症应给予治疗。对一些患者给予预防性的抗抑郁治疗,能减少治疗过程中抑郁的发生率(C2)。七、获得SVR患者的随访无肝硬化的患者,在治疗结束后的48周以及96周检测ALT以及HCV RNA(C2)。肝硬化患者,除了以上检测外,还应该每1-2年监测食道静脉曲张,每6个月通过超声以及AFP监测HCC。八、未获得SVR患者的再次治疗基因1型患者,经Peg-IFN-α联合RBV治疗后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的药物再次治疗(A2)。他们可考虑以后给予Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三种药物联合再次治疗。但是当有治疗的迫切需要时,或者初次治疗时,Peg-IFN-α和RBV的剂量不足,可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗(C2)。非基因1型的患者,如果未能获得SVR,可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗(B2)。不推荐低剂量的Peg-IFN-α维持治疗(A2)。九、有肝移植指征患者的治疗肝功能Child-Pugh A的患者,应进行抗病毒治疗(B2)。Child-Pugh B的肝硬化患者,优先治疗那些具有良好预测因素的患者(C2)。Child-Pugh C的肝硬化患者,不应使用目前的抗病毒药物治疗(C2)。可从低剂量的Peg-IFN-α和RBV开始治疗,之后逐渐加量,也可初始即足量治疗。但对于后者,超过50%的患者药物需要减量,甚至终止治疗(C2)。十、肝移植术后复发的治疗肝移植术后丙型肝炎复发的患者,一旦慢性肝炎诊断成立,有肝组织学证据,应开始治疗(B2)。肝移植后一年发生明显肝纤维化或者门静脉高压,预示疾病进展迅速以及移植物失功,需要立即给予抗病毒治疗(B2)。抗病毒治疗期间出现肝功能损害时,应进行肝组织活检,以指导治疗(C2)。十一、合并HIV感染人群的治疗Peg-IFN-α的剂量与HCV单独感染者相同,但是RBV的剂量应为15 mg/kg/day(B2)。基因1型患者疗程72周,基因2型或3型患者疗程48周(B2)。十二、合并HBV感染人群的治疗给予Peg-IFN-α联合RBV治疗,原则与HCV单独感染人群相同(B2)。如果HBV复制水平较高,应联合应用核苷(酸)类似物(C2)。十三、合并其他疾病人群的治疗血液透析患者单独使用Peg-IFN-α治疗较安全,但是疗效低(A2)。对于一些患者可给予个体化剂量的RBV的联合治疗(C2)。应在肾移植前给予Peg-IFN-α抗病毒治疗(B2)。合并血红蛋白病的患者可给予联合抗病毒治疗,但是需要严密监测血液学不良反应(C2)。十四、急性丙型肝炎的治疗急性丙型肝炎患者推荐给予Peg-IFN-α单药治疗(Peg-IFN-α-2a,180?g/wk,或者Peg-IFN-α-2b,1.5?g/kg/wk,疗程24周),超过90%的患者能获得病毒的清除(B2)。治疗失败的患者再次给予丙型肝炎治疗的标准方案进行抗病毒治疗(C2)。点评欧洲肝病学会(EASL)2011年发布了丙型肝炎病毒(HCV)感染诊治指南,该指南再次更新了一些关于丙型肝炎检测、诊断以及治疗的推荐意见,为医务人员的规范诊治再次提供了更全面更新的依据。与美国肝病学会(AASLD)2009年发布的丙型肝炎指南比较,EASL 2011年的指南根据最近两年的研究结果,给出了一些新的推荐意见。EASL指南并不推荐经剖腹产来预防HCV的垂直传播,并且推荐慢性丙型肝炎的妈妈,只要抗-HIV阴性并且未静脉吸毒,即可母乳喂养。关于疗效的预测因素,EASL指南增加IL28B宿主基因型这项重要的预测因素。IL28B基因编码干扰素-λ-3,与治疗的应答有明显的关系。“好基因”比率在欧洲人群明显高于非洲人群,这在一定程度上可解释欧洲裔和非洲裔之间为什么治疗效果有近一半的差距。慢性丙型肝炎的一线治疗仍为聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN-α)联合利巴韦林(RBV),但是利巴韦林的剂量以及疗程的确定依赖于患者的基因型等基线特征,以及治疗过程中的病毒学应答情况。EASL指南推荐获得快速病毒学应答(RVR)并且基线低病毒载量(<400,000–80,000IU/ml)的患者,可以考虑治疗24周(基因1型或者4型),或者12-16周(基因2型或者3型)。但是如果存在应答的不良预测因素,例如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等,则不应缩短疗程。这项缩短疗程的推荐意见,很大程度地减轻了患者的经济负担以及药物的不良反应。EASL指南对Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三药联合治疗进行了展望,指出基因1型患者,经Peg-IFN-α联合RBV治疗后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的药物再次治疗,可考虑给予Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三药联合再次治疗。指南同时分析了蛋白酶抑制剂联合Peg-IFN-α和RBV,将会出现的新的挑战。
EASL慢性乙型肝炎临床管指南欧洲肝病学会1、 前言对乙肝病毒感染的自然史的认识和对其有效可能的治疗已经取得了一些进展,自2002年关于慢性乙型肝炎的欧洲国际共识研讨会之后,已有数种新型的有效地抗病毒制剂被评估和批准用于慢性乙型肝炎的治疗。本欧洲肝病学会临床实践指南的目的是对优化慢性乙型肝炎管理的推荐意见进行更新。本指南不涉及预防和疫苗接种。对治疗的明确论述尚存在一些困难,因而仍存在一些不确定的地方。在目前,临床医师、患者以及公共卫生当局还必须继续在不太成熟的证据的基础上作出选择。2. 背景2.1 流行病学和公共卫生负担大约占世界人口的1/3的人们存在既往或现在感染HBV的血清学证据,3.5亿人为慢性感染者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是不同的和可变的,从低水平病毒血症的非活动状态到进展性肝炎,后者可以进展到肝硬化和肝癌。乙肝病毒相关的末期肝病或肝癌每年死亡人数超过100万,而且目前有5-10%的患者接受肝移植。宿主和病毒因素以及与其它病毒尤其是HCV、HDV及HIV共同感染、以及其他病理状态如酒精滥用、超重等都能影响HBV感染的自然史以及抗病毒治疗的有效性。慢性乙型肝炎可以表现为e+慢乙肝或e-慢乙肝,e+慢乙肝系所谓的野株型HBV感染所致,典型表现在HBV慢性感染的早期。e-慢乙肝主要系由于自然发生的HBV前C/C基因启动子的核苷酸变异的病毒复制所致,多表现为HBV慢性感染的后期。在过去十年内,随着HBV感染的人口老化,e-慢乙肝的流行率明显增高,而且在许多地区包括欧洲,已成为慢乙肝的主要类型。慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒复制和向肝硬化和肝癌的进展有关。慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明,诊断慢乙肝后肝硬化5年累计发生率在8-20%不等。肝功能失代偿5年累计发生率大约是20%,而代偿期肝硬化患者5年生存的可能性是80-86%,失代偿期肝硬化患者预后较差,5年生存的可能性仅有14-35%。全球原发性肝癌升高,多数是因为HBV和HCV的感染,目前仍然占最常见肿瘤的第五位,占所有癌症患者的5%。慢性乙型肝炎患者中HBV相关性HCC的年发病率较高,肝硬化一旦诊断,HCC的年发病率可以高达2%-5%。然而HBV相关的HCC的发生率因地而异,而且与基础的肝病阶段相关。人口迁移和移民正改变着该病在欧洲少数几个地方流行率较低国家的流行情况和发病率。为降低这种疾病的全球负担,基本的医疗保健资源是必须的。2.2 自然史慢性乙型肝炎是一个动态过程,其自然史可被概括的分为五个阶段,但这却并非必然连续的。(1)“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制(以血清HBV DNA反映)、转氨酶正常或低水平、轻微或没有肝脏坏死炎症以及没有或仅有缓慢的肝纤维化。在此阶段,HBeAg自发的阴转的几率较小。在围产期或生命早期感染的个体此期较常见而且时间更长一些。由于病毒水平较高,这些病人具有高度传染性。(2)免疫活动期的特征是HBeAg阳性、低水平病毒复制(以血清HBV DNA低水平为表现)、转氨酶水平升高或波动、中重度的肝脏坏死炎症活动以及与前期对比更为快速进展的肝纤维化,盖起可以持续数周到数年,另外,此期HBeAg自发性阴转率增高,此期可发生于免疫耐受期之后的数年,多在被感染的个体进入成年期后发生。(3)“非活动的HBV携带状态”发生于HBeAg向抗-HBe之后,其特征为极低或检测不到的血清HBV DNA水平、转氨酶正常,作为对免疫控制的结果,这种状态标志着良好的远期结果,绝大部分患者发生肝硬化、HCC的风险均较低。在持续数年的HBV DNA检测不到的情况下,可以出现自发的HBsAg阴转或出现HBsAb血清学转化,其发生率为1-3%。(4)HBeAg阴性CHB发生于免疫活动期的HBeAg血清学转化之后,代表CHB自然史的后期。其特征是表现为周期性的再活动,HBV DNA和转氨酶水平波动和肝炎活动。此类患者HBeAg阴性,在前C/C区启动子区域的核苷酸置换而导致HBV变异,不能表达或仅表达低水平的HBeAg。HBeAg阴性的CHB发生病情长久的自发缓解的几率较低。对真正的非活动的HBV携带者与HBeAg阴性的CHB处于自发缓解期的患者进行鉴别非常重要,但有时也很困难,前类患者预后良好,发生并发症的风险低,而后者有活动性肝病,进展为进展期的肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症(如失代偿期肝硬化和HCC)的风险较高。对患者进行详细的评估是十分必要的,每3个月检查一次ALT和HBV DNA水平,至少随访1年,可以观察活动期的HBeAg阴性的CHB活动波动性。(5) 在HBsAg消失后的HBsAg阴性期,肝脏内可以检测到HBV DNA,提示低水平的HBV复制持续存在。一般情况下,血清中检测不到HBVDNA,而可以检测到抗HBc伴或不伴抗HBs。HBsAg的消失与预后结果的改善及发生肝硬化、肝功能失代偿及HCC的风险降低有关。隐匿性HBV感染(肝内检测到低水平的HBV DNA,血中HBV DNA<200IU/ml)的临床意义上不清楚,免疫抑制可以导致此类患者的再活动。3.方法学本欧洲肝病学会临床实践指南由临床实践指南专家组制定,此专家组系由欧洲肝病学会管理委员会精心挑选,推荐意见经过外界专家评论员进行同行评议,并经欧洲肝病学会管理委员会批准。本指南尽可能以已经发表的证据为依据,当证据不能获得时,专家个人意见和经验也可作为依据。2008年8月以前的重要会议的手稿和摘要也被予以评估。这些指南中的证据和推荐意见根据推荐、评估、发展和评价(GRADE)进行分级,因此推荐意见的力度反映了基础证据的质量。GRADE系统的原则被明确叙述。这些临床实践指南中的证据质量被分为三个等级水平:高(A)、中(B)、低(C);GRADE系统对推荐意见提供了2级分类:强烈(1)和低级(2)(见表1)。临床实践指南因此考虑了证据质量:越是高质量的证据,理所当然对应越强烈的推荐意见,…………临床实践指南专家组考虑到以下问题:l 治疗之前如何评估肝脏疾病?l 治疗的目标和终点是什么?l 应答定义是什么?l 一线治疗的最理想的方法是什么?l 应答的预测因素有那些?l 耐药的定义是什么以及如何管理耐药?l 如何监测治疗?l 治疗何时可以被停止?l 特殊人群如何被治疗?l 目前有哪些未被解决事件?表1 证据和推荐意见的分级(采用GRADE系统)注释标记证据分级高质量证据进一步研究,结果评估时不可能改变置信度A中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的,可能改变评估B低或非常低质量证据进一步研究在评估结果时极可能存在对置信度有影响的,很可能改变评估,任何评估均不确定C建议的分级强力保证建议影响建议力度的因子包括证据的质量、推定病人重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用或资源消耗24. 指南4.1 肝病治疗前的评估首先,必须做出HBV感染和肝脏疾病的因果关系,并对肝病的严重程度作出评估。并非所有慢性乙型肝炎患者均出现持续升高的转氨酶,免疫耐受期的患者转氨酶水平持续正常,而且HBeAg阴性的CHB也会出现间歇的ALT水平正常,因此适当的长期纵向随访是十分必要的。(1) 肝病严重程度的评估包括:生化标志物包括转氨酶AST 和ALT、γ-谷氨酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶、凝血酶原时间及血清胆红素;血细胞计数和肝脏超声(A1)。通常情况下ALT水平高于AST,但当疾病进展到肝硬化时,此比值可能倒置。一旦发展到肝硬化其特征是,血清胆红素浓度进行性下降但凝血酶原时间延长常伴有血小板的减少。(2) HBV DNA检查和HBV DNA水平的测定对于诊断、决定治疗及其后患者的检测都是非常必要的(A1)。由于适时PCR定量方法的敏感性、特异性、准确性及较宽的动态范围,该方法被强烈推荐用于病人的随访(A1)。WHO已确定HBV DNA浓度规范化表达的国际标准。为了可比性,血清HBV DNA水平应该表达为IU/ml,为评价抗病毒治疗的疗效,对于同一个病人应该使用同一种检验方法。(A1)(3) 针对引起慢性肝病的其他原因应该系统的排查,包括与HDV、HCV和/或HIV的合并感染;共同疾病包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝也应予以评估。(A1)(4) 推荐对单独ALT升高或HBV DNA>2000IU/ml或两者均升高的患者进行肝脏或组织检查以确定坏死炎症和肝纤维化程度,因为肝脏组织形态学可以帮助决定是否开始治疗(A1)。活组织检查对排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有帮助。尽管肝组织活检是一种侵入性操作,但发生严重并发症的非常低(1/4000-10000)。足够大的活组织标本对精确判断肝脏损伤和纤维化的程度至关重要(A1)。对于有肝硬化临床证据或者不管肝脏炎症分级及肝纤维化分期治疗指证明确的患者常规进行肝组织活检是没有必要的(A1)。目前越来越多的兴趣集中在非侵入性方法上,包括血清标志物和瞬时弹性图对评估肝纤维化是一个补充或者可以替代肝活检。4.2 治疗的目标乙型肝炎的治疗目标是改善生活质量,预防向肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及死亡的发生,从而达到改善生存率的目的。通过持续的抑制病毒,这个目标是可以达到的,随之相伴的是慢性肝炎的组织活动的减轻、肝硬化风险降低、无肝硬化或至少在有肝硬化的患者中发生肝癌的几率减少(B1)。然而由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)的持续存在,HBV感染不能被完全清除。4.3 治疗终点治疗必须将HBV DNA降到尽可能低的水平,理想的水平是降到适时PCR检测线(10-15IU/ml)之下以保证病毒抑制到一定程度,进而达到生化学恢复、组织学改善、防止并发症的发生。α—干扰素或核苷类似物治疗所致HBDNA降低到一定的水平往往与病情的缓解有关。为降低核苷类似物的耐药风险,持续的将HBV DNA抑制到检测水平以下是必要的,这样做同时也提高了HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的几率以及在HBeAg阳性或阴性的CHB患者的HBsAg中、远期阴转的可能性。倘若没有适时PCR,HBV DNA的检测尽可能使用最敏感的方法。(1) 在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者,理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转或向抗-HBs血清学转化,这与慢性乙型肝炎的活动完全彻底的缓解和远期预后的改善密切相关。(2) 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,持久的HBe血清学转换是一个满意的治疗终点,因为这种转化与远期预后的改善有关。(A1)(3) 对于不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎以及HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者,在核苷类药物治疗期间,或在干扰素治疗后保持持续的测不到的HBV DNA水平是比较理想的治疗终点(A1)。4.4.应答的定义 两类不同的药物可用于CHB的治疗:α-干扰素和核苷/核苷酸类似物(在本文中被统称为NUCs),对抗病毒治疗应答反应的定义因治疗的不同而异。(1) α-干扰素治疗:l 原发不应答:定义为治疗3个月后,HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml。l 病毒学应答:定义为治疗24周HBV DNA水平降低到2000IU/ml以下。l 血清学应答:定义为在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现HBe血清学转换。(2)NUC治疗:l 原发无应答:定义为治疗3个月后,HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml。l 病毒学应答:定义为治疗48周HBV DNA下降到用实时PCR法测不到水平。l 部分病毒学应答:定义为HBV DNA下降超过1log10 IU/ml,但用实时PCR法仍能测得到。部分病毒学应答评估时间对于中等强度抗HBV药物或低耐药屏障药物(拉米夫定和替比夫定)应该是24周,对于强效抗病毒作用的药物、高耐药基因屏障药物或耐药发生较晚的药物(恩替卡韦、阿德福韦酯及替诺福韦)应该是48周。l 病毒学突破:定义为治疗过程中HBV DNA从最低水平升高超过1log10 IU/ml。通常发生于以ALT水平升高为特征的生化学突破。NUC治疗过过程中病毒学突破的主要原因是对治疗的依从性差以及选择性的HBV耐药变异的发生(A1)。l HBV对NUCs抵抗性的特征HBV变异,氨基酸替换而降低了HBV对服用的NUCs敏感性。耐药性的发生可以导致原发治疗失败或在治疗过程中发生病毒学突破。4.5. 当前治疗的结果目前已有7种药物可以用于慢性乙型肝炎的治疗,包括普通干扰素、Peg-干扰素以及核苷(酸)类似物。用于治疗慢性乙型肝炎的NUCs可以分为三类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨),脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦和替诺福韦)。欧洲已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦用于慢性乙型肝炎的治疗,替诺福韦和恩曲他滨的复合制剂已被批准用于HIV感染的治疗。这些药物的疗效已通过1年(替比夫定是2年)的随机对照试验进行评估,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦亚组患者长期结果(5年)已有结果。图1和图2显示不同试验中这些药物的应答率,这些实验用的HBV DNA检测方法不一样,所有药物试验均是非头对头对照。 图1 在随机临床试验中,HBeAg阳性慢性乙型肝炎使用PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及泰诺福韦治疗1年时HBeAg血清学转换率、HBVDNA阴转率、ALT复常率。这些试验使用的HBVDNA检测方法不同,所有药物试验均非头对头对照,因此所有数值仅是代表性的,考虑比较时应慎重。图1 在随机临床试验中,HBeAg阴性慢性乙型肝炎使用PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及泰诺福韦治疗1年时 HBVDNA阴转率、ALT复常率。这些试验使用的HBVDNA检测方法不同,所有药物试验均非头对头对照,因此所有数值仅是代表性的,考虑比较时应慎重。(1) 在HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人中,1年的病毒学应答率(HBV DNA测不到,确定方法在不同的饲养所采取的方法不同,也于现行的指南不同)在PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为25%, 36–40%, 21%,67%,60%和74%(图1)。HBe血清转换率在普通干扰素和Peg-干扰素治疗大约是30%,而核苷类药物治疗者大约为20%,HBe血清转换率随核苷类药物治疗的延长而提高,但会受到耐药发生的影响(B1)。治疗1年时HBsAg阴转率Peg-干扰素为3-4%、拉米夫定1%、阿德福韦酯0%、恩替卡韦2%、替比夫定0%、替诺福韦3%。(2) 在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中,1年的病毒学应答率(HBV DNA测不到,确定方法在不同的饲养所采取的方法不同,也于现行的指南不同)在PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为67%, 72%, 51%,90%,88%和91%(图2)。治疗1年时HBsAg阴转率Peg-干扰素为3%,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦均为0%。4.6. 治疗的适应证 对于HBeAg阳性或阴性的CHB,治疗的适应证是一样的,这主要基于以下三个条件的综合:l 血清HBV DNA的水平l 血清转氨酶的水平l 组织学的分级与分期当患者的HBV DNA水平超过2000IU/ml(即大约1000copies/ml)和/或血清ALT水平超过正常上限(ULN),以及肝脏活组织检查(或者当在HBV感染者中被验证的非侵入性指标)显示中、重度炎症坏死活动和/或用标准评分系统(例如METAVIR评分活动A2或纤维化F2)至少是证实的肝纤维化(A1)。治疗适应症还应考虑患者的年龄、健康状况以及在各自国家抗病毒药物的可获得性。下述特别亚组患者需要考虑:l 免疫耐受期患者:大多数患者年龄在30岁以下,持续正常的ALT水平和高HBV DNA水平(通常超过107IU/ml),没有任何可查觉得肝病和肝癌或肝硬化的家族史,这样的患者不需要立即的肝活组织学检查或治疗,追踪随访是必要的(B1)。l 轻型的CHB患者:患者ALT轻度升高(<2ULN)和轻度的组织学损害(METAVIR评分小于A2F2),此类患者不需要治疗,随访观察是必要的(B1)。l 代偿期肝硬化HBV DNA阳性患者应考虑治疗,即使ALT水平正常和/或HBV DNA在2000IU/ml(即10,000copies/ml)以下(B1)。l 失代偿期肝硬化患者需要立即进行抗病毒治疗,此类患者特别需要快速强效的病毒抑制及有效的预防耐药。病毒复制的控制可以获得显著地临床改善,但对于极晚期的肝病患者并不能获益而应该考虑肝移植(A1)。4.7.应答的预测某些特定的基线及治疗中的预测因素对后续的应答反应的预测作用已被确定,对现有的抗病毒治疗的预测因素在不同的药物有不同的时间点。(1) 干扰素-α治疗:l HBe血清学转换的治疗前的预测因子是低病毒载量(HBV DNA<107IU/ml或7log10IU/ml)、高血清ALT水平(>3ULN)以及肝组织活检高活动性评分(至少A2)(B2)。l 治疗过程中,治疗12周时HBV DNA下降低于20,000IU/ml,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者有50%的机会会发生HBe血清学转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者会有50%机会持续应答。l 治疗过程中,治疗24周时HBeAg下降可以预测HBe血清学转换(B2)。l HBsAg定量对预测病毒学应答和HBsAg阴转的作用尚有待于进一步的研究证实。l HBV基因型A、B比C和D型对干扰素-α的应答反应更好一些。但基因型对个体的预测价值较差,基因型不能单独作为排除治疗选择的依据(B2)。(2) 核苷(酸)类似物治疗:l 预测HBe血清学转换的治疗前的预测因子包括低病毒载量(HBV DNA<107IU/ml或7log10IU/m )、高血清ALT水平(>3ULN)以及肝组织活检高活动性评分(至少A2)。l 拉米夫定、阿德福韦酯、或替比夫定治疗过程中,24周或48周时病毒学应答(实时PCR法测不到HBV DNA)与较低的耐药发生率相关,也就是可以获得更好的病毒性持续应答的机会以及HBeAg阳性患者的HBe血清学转换(B1)。l HBV基因型不影响核苷类药物的应答反应。4.8.治疗的策略:如何去治疗干扰素-α(普通干扰素或Peg-干扰素)理论上的优势是没有耐药,而且具有免疫介导HBV感染的控制作用,进而有机会在脱离治疗后获得持续的病毒学应答和HBV DNA持续测不到的患者的HBsAg阴转。副作用多见和皮下注射是干扰素-α治疗的主要缺点。干扰素-α的禁忌症是乙肝相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重的抑郁或精神的病患者(A1)。恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂,并具有较高的耐药基因屏障。因此可以将它们放心的作为单药治疗的一线用药(A1)。长程治疗中如出现较高的耐药率将会降低恩替卡韦和替诺福韦单药治疗的作用。阿德福韦酯比替诺福韦更贵、疗效更差,并能引起较高的耐药率(A1)。替比夫定是较强的HBV抑制剂,但因其耐药基因屏障低,在基线高水平病毒复制的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中具有高的耐药发生率(A1)。拉米夫定是一个价格便宜的制剂,但单药治疗可以产生很高的耐药变异率(A1)。对个体病人来说,存在几种治疗的选择,但做出合理的一线选择和二线选择有时是困难的。对HBeAg阳性或阴性的CHB患者来说有两种不同的治疗策略:使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程治疗和核苷类药物的长疗程治疗。(1) 使用Peg-干扰素α或核苷类药物的有限疗程治疗。这种策略试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答(A1)。l 使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗:对HBeAg阳性的患者主要推荐使用Peg-干扰素α48周治疗以取得最好的HBe血清学转换机会,这种方案也被应用于HBeAg阴性的CHB患者,以获得在脱离治疗之后得到最好的持续的病毒学应答的机会。在这两类患者中,有些患者基线水平高水平ALT(>3ULN)和基线HBV DNA小于2×106IU/ml(大约107copies/ml)或6.3log10IU/ml。关于Peg-干扰素和核苷类药物的优势、不良事件和用药的方便性(表2)全部信息都应该提供给患者以使其能够参与作出决定(B2)。Peg-干扰素α和拉米夫定联合治疗显示出较高的治疗时的病毒学应答率但没有发现更高的持续的病毒学应答率。关于Peg-干扰素α与其他核苷类药物联合治疗的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推荐这种联合治疗。l 用核苷类药物治疗的有限疗程治疗在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的,然而治疗之前对具体疗程是不能预测的,因为这取决于HBe血清学转换。在基线高水平ALT(>3ULN)和基线HBV DNA小于2×106IU/ml(大约107copies/ml)或6.3log10IU/ml的患者中HBe血清学转换是很常见的(A1)。尝试有限疗程治疗时应该选用强效和高基因屏障制剂以快速将病毒水平降至检测水平之下并避免因HBV耐药而导致的病毒反跳(A1)。替比夫定应该应用于那些具有较好应答预测因素的患者(基线HBV DNA<2×106IU/ml即大约107copies/ml或6.3log10IU/ml)以确保治疗24周时HBV DNA抑制到实时PCR方法检测线以下。一旦获得HBe血清学转换,NUCs治疗应继续进行6-12个月,可以使80%的患者获得持久的应答率(治疗结束后抗-HBe抗体持续阳性)。表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点聚乙二醇干扰素核苷类似物优点有限疗程抗病毒作用强无耐药发生耐受性好HBe或HBs血清转换率高口服给药缺点抗病毒疗效一般疗程不固定病人耐受性差耐药变异率高皮下注射HBe和HBs血清转换率低(2)NUCs长疗程治疗。这种策略对那些脱离治疗后不能获得持久病毒学应答的患者并需要进一步的治疗的患者,即不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者。这种策略也被推荐于肝硬化的患者,不管其HBeAg状态或治疗中HBe发生血清学转换(A1)。单药治疗的一线选择应该选用那些抗病毒作用强耐药资料理想的药物,例如替诺福韦或恩替卡韦(A1)。不论用药与否,保持HBV DNA抑制到检测线以下是理想的(B1)。恩替卡韦和替诺福韦的远期(例如5-10年后)疗效、安全性和耐受性尚不清楚。尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受体内核苷类药物联合治疗的优势的资料(C1),相关的治疗试验正在进行中。对那些出现耐药可能性高的患者(基线HBV DNA水平高)或那些因基础疾病(肝硬化)存在一旦耐药将可能危及生命的患者,有些专家推荐体内联合治疗以防止潜在的耐药发生。然而核苷类似物联合、特别是与恩替卡韦或替诺福韦联合治疗的长期的安全性尚不明确,而且这种联合方法花费也高(B2)。替诺福韦加拉米夫定或替诺福韦加恩曲他滨复合片剂可以考虑用于这些患者的治疗(C1)。4.9.治疗失败鉴别原发无应答(治疗12周HBV DNA下降小于1log10)、部分病毒学应答(继续治疗过程中实时PCR法仍可以检测到HBV DNA)和因抗病毒药物耐药导致的病毒学突破是十分重要的。(1) 原发无应答。与其他核苷类似物(NUC)相比,阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大(大约10%~20%),这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者,检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者,识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略,即及早换用更强效的药物,从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。(2) 部分病毒学应答。现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者,有两种策略:改用更强效的药物(恩替卡韦或替诺福韦)或加用无交叉耐药的更强效的药物(替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定,或恩替卡韦加阿德福韦)。有些专家建议,对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者,为预防长期用药过程中发生病毒耐药,须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。(3) 病毒学突破。 依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。表3显示不同的NUCs服药5年的耐药发生率。耐药与治疗前应用过核苷类似物(如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨)或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平,应在发生临床突破(ALT升高)前尽可能早期识别出病毒耐药,如果可能的话,识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上,临床和病毒学研究已证明,一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处(A1)。表3 最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料HBV变异敏感性水平拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦野生型SSSSSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VISSRSN236TSSSRIL180M+M204V/I±I169T±V173L±M250VRRRSSL180M+M204V/I±T184G±S202I/GRRRSS左栏显示的是氨基酸替换资料。每种药物的敏感性水平:S(敏感),I(中等/敏感性降低),R(耐药)一旦耐药,应启动合适的补救疗法,应用抗病毒作用最强的药物,且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。表3显示最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料。一些联合用药的长期安全性尚不明确。l 对拉米夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)(B1)。l 对阿德福韦耐药 如果可能的话建议换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂(C1)。如果存在A181T/V置换,加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨(B1)。l 对替比夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。这种联合治疗的长期安全性也不清楚(C1)。l 对恩替卡韦耐药 加替诺福韦(这种联合治疗的安全性尚不清楚)(C1)。l 对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)(B1)。图3 在公开发表的试验中,首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。4.10.如何监测治疗和终止治疗4.10.1 聚乙二醇干扰素α的有限期治疗 接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。l 对于HBeAg阳性患者,需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml(大约10000 copies/ml),即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归(A1)。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归,因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者,如果发生HBeAg血清转换,需要接受长期随访,因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到,在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsAg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答,即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10,应停止干扰素治疗,换用一种核苷类似物(B1)。l 对于HBeAg阴性患者,在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml(大约10000 copies/ml),即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的,因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNA检测不到,6个月后应检测HBsAg(B1)。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者,都应监测干扰素相关副作用。4.10.2. HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗。 NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换,与发生生化和组织学应答相关。研究提示,采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24~48周可停药(B1)。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg,核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。4.10.3.核苷类似物长期治疗 治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答,然后每12周至24周监测1次。HBV DNA降低至实时PCR法检测不到水平(即低于10~15 IU/ml)是最理想的,可以避免病毒耐药的发生。HBV DNA检测对于发现治疗失败至关重要(A1)。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴,应每隔6~12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。NUC经肾代谢,推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量(A1)。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当,但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化,需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理(B1)。人免疫缺陷病毒(HIV)感染者接受抗HBV药物,发生肾损伤的报告少见,服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者,适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少(B2),须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中,观察到周围神经病变的发生,应避免这两种药物联合应用(B1)。4.11. 重症肝病患者的治疗4.11.1.肝硬化患者的治疗肝硬化患者的治疗不应该根据ALT水平,因为晚期患者的ALT可能是正常的。晚期肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症和失代偿的风险。但对于代偿良好的肝硬化患者可以使用干扰素治疗(A1)。此类患者尤其适合选用强效、耐药风险低的核苷类似物,例如替诺福韦或恩替卡韦(B1)。密切监测HBVDNA水平至关重要,如果治疗48周时HBVDNA不能降到检测线之下,必须加用无交叉耐药的第二种药物以防止耐药。如果拉米夫定是必须的选择(由于当地政策),那就必须与阿德福韦酯最好是替诺福韦联合应用(B1)。病情恶化所致的肝功能失代偿必须鉴别开是依从性差还是耐药的发生。因此肝硬化患者需要长期的治疗,必须要注意观察耐药性和病情恶化。临床研究表明长期和充分的HBVDNA的抑制可以使患者病情稳定,延迟甚至避免肝移植的需要(B1)。已有报告显示肝纤维化程度可以部分减轻。4.11.2. 失代偿期肝硬化的治疗失代偿期肝硬化患者应该收到专业肝病单元治疗,因为抗病毒治疗应用程序是复杂的,而且这些患者可能是肝移植的候选者。末期肝病的治疗应作为紧急事件处理。为防止病情再次活动,甚至HBVDNA低水平,治疗也是有指证的。应该选用强效的而且耐药资料较好的NUCs(恩替卡韦或替诺福韦),但是这些制剂应用于失代偿肝硬化的安全性资料很少(B1)。经过3-6个月的治疗,患者可以显示出缓慢的临床改善,但也有部分Child-Pugh或MELD评分高的末期肝病患者即使超过这个时期,病情不能获益仍有可能进展,因而如有可能就需要接受肝移植。在这种情况下,NUCs治疗将降低移植肝的HBV再感染的风险。4.12. 肝移植后乙型肝炎复发的预防 以前移植肝的HBV再感染是个大问题。对所有HBsAg阳性的准备接受肝移植的HBV相关的的末期肝病或肝癌患者,推荐移植前使用高效、高耐药基因屏障的NUCs制剂治疗,以取得移植前最可能低的HBVDNA水平(A1)。迄今为止,拉米夫定和/或阿德福韦酯联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)已被应用于移植后,这种方案使移植后HBV感染的风险降低到10%。阿德福韦酯已经成功的加用于拉米夫定耐药的患者。短程、低剂量的HBIG和其他形式的预防,包括阿德福韦酯联合拉米夫定和恩替卡韦正在研究中。新的更强效、低耐药率的NUCs如恩替卡韦和替诺福韦的疗效和安全性资料尚未发表,但这些制剂应该考虑使用,因为它们具有更强的病毒抑制作用和耐药率低的优势(B1)。乙型肝炎复发的预防性抗病毒治疗可能需要终身的持续治疗(B1)。4.13. 特殊患者的治疗4.13.1. 合并HIV感染的患者HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝活动。治疗的适应证与HIV阴性患者相同,主要基于HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致,推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗,如替诺福韦加恩曲他滨(FTC)再加上第三种抗HIV药物(A1)。少数患者,抗HBV治疗应先于抗HIV治疗,阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV,应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV,因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物(A1)。但如果药物耐药屏障低,不能将HBV DNA降至检测不到的水平,应该考虑抗HIV治疗。4.13.2. 丁型肝炎病毒(HDV)重叠感染患者通过检测HDV RNA、免疫组化染色查HDV抗原或抗HDV抗体IgM,可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α(普通或长效)是唯一对HDV有效的药物。干扰素α治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV RNA水平来评价。需要1年以上的治疗,但疗效尚未得到证实(B2)。一定比例的患者HDV RNA转阴甚至乙肝表面抗原(HBsAg)转阴,伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。4.13.3. 丙型肝炎病毒(HCV)重叠感染患者 大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV DNA水平经常很低或检测不到,HCV在慢性肝炎的活动中起作用,因此患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗(B1)。持续病毒学应答(SVR)率与HCV单纯感染相似。治疗期间或HCV被清除后,可能有HBV再激活危险,必须应用核苷类似物治疗(B1)。4.13.4.急性重症肝炎超过95%~99%成年急性HBV感染者将自愈并出现抗HBs血清学转换,无须抗病毒治疗。然而,一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从NUCs治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略,但疗效尚不确定(B1)。对于慢性肝炎患者,应该使用强效、高耐药基因屏障的药物,如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而,推荐持续抗病毒治疗至发生抗HBs血清转换后至少3个月或HBsAg未消失但发生HBe血清转换后至少6个月(B6)。有时,区分真正的急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难,需要肝活检,但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。4.13.5.儿童慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估,证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行,以更好的优化儿童的治疗策略。4.13.6. 医务工作者医务工作者尤其是外科医师,因暴露性操作而易被感染,如HBsAg阳性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml,应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物(如恩替卡韦或替诺福韦),在重新开始暴露性操作前将HBV DNA降至检测不到理想水平或至少低于2000 IU/ml(B1)。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。4.13.7. 妊娠女性拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局(FDΑ)列为妊娠用药C类,替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危险的临床前的评估。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和(或)拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有报告表明,HBsAg阳性病毒水平高的妊娠妇女在妊娠终后期3个月,采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫,可降低宫内和围产期HBV的传播。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证实(B2)。HBV感染妇女分娩后须密切监测,因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。4.13.8 免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时,HBV再活动危险性很高,尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。所有准备接受化疗和免疫抑制治疗的患者,在开始治疗前应筛选HBsAg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。对HBsAg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者,应检测HBV DNA水平并于治疗期间给予核苷类似物(无论HBV DNA水平如何)以防患于未然,直至治疗结束后12个月。预防性治疗的多数经验来自拉米夫定,它可满足低HBV DNA水平和低耐药风险的患者。对那些HBV DNA高水平的患者,仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦(A1)。HBsAg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,应通过监测ALT和HBV DNΑ密切观察,一旦确定HBV复发,在ΑLT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者,推荐预防性应用核苷类似物。抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗(A1)。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。4.13.9. 透析和肾移植患者所用数据多数来自拉米夫定,肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整(A1)。有报告显示,应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者(B1)。4.13.10 肝外疾病具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg 阳性患者,可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效,适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中,除核苷类似物外,还可以应用血浆置换(C2)。5. 未解决的问题和未满足的需要(1)更新对自然史的知识,尤其是对于免疫耐受期患者,进行长期的队列随访:开展实验研究以确定更多的预后信息以及确定预后和治疗指证的生化指标。(2)拓展并评估新的治疗方法,尤其是免疫调节治疗方法以提高HBeAg和HBsAg的阴转以及随之而来的血清学转换。(3)评估间接标志物(血清的和生物物理学的)在评估肝病严重程度以及已治疗和未治疗患者的随访中的作用。(4)评估HBV基因型在确定预后以及治疗应答和耐药风险的作用。(5)评估不同疗程和较小剂量的Peg-干扰素的疗效。(6)评估新型核苷类似物(恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)的远期疗效、安全性和耐药性。(7)改善监测方案:新一代高基因屏障的NUCs治疗时HBVDNA测定的周期;基因型耐药测定在调整治疗中的作用。(8)评估两种NUCs联合治疗在降低耐药性的作用。(9)评估Peg-干扰素和强效NUCs(恩替卡韦或替诺福韦)联合治疗以提高HBe和HBs血清学转换率的作用。(10)研发治疗对目前两大系列的NUCs都耐药的多耐药HBV感染的药物。(11)评估治疗在预防肝硬化及其并发症和肝癌中的远期影响。(12)研发对HDV合并感染有效和最佳治疗方法。
肝功能是非常重要的临床指标,但是在临床评价时常常有一些问题,如一些病人仅有“转氨酶水平”升高,即被简单的认为“肝功能异常”。实际上,反映肝功能的指标应包括肝脏的合成、排泄、对药物等的代谢、免疫等功能,而不仅仅是转氨酶的水平。 肝脏基本功能 合成功能:Alb、PT、脂质和脂蛋白 排泄功能:胆红素、胆汁酸、色素(磺溴酞钠,靛青绿)排泄 代谢功能:氨基比林、非那西丁、色氨酸、尿素等代谢 免疫功能:γ-球蛋白 肝脏标志物检查 肝细胞损伤-酶学改变:ALT、AST、LDH、腺苷脱氨酸 胆汁淤积:胆红素、胆汁酸、胆固醇、ALP、GGT、 肝硬化:Ⅲ、Ⅵ、Ⅰ、Ⅳ型胶原,透明质酸、脯氨酸羟化酶 肝癌:AFP、GGT-Ⅱ、AFU、AKP-Ⅰ、醛缩酶A、去羧基凝血酶 自身免疫性肝炎:平滑肌抗体 原发性胆汁性肝硬化:线粒体抗体、IgM 各指标具体说明如下: 一、肝脏合成功能 (一)白蛋白(Alb) 肝脏是合成白蛋白的唯一场所,血清白蛋白水平是反映慢性肝损伤的很好的指标之一。血清白蛋白水平降低见于:营养摄入不足,合成障碍,消耗过多,丢失增多。慢性肝病病人的血清白蛋白水平可以反映肝脏合成白蛋白的能力及白蛋白的容积分布变化,如果血清白蛋白的水平降低且不易恢复者,往往预后不良。 (二)凝血酶原时间 肝功能损害时,相关的凝血因子合成障碍,可以导致PT延长,这是肝功能异常的早期预测指标之一。PT延长,维生素K又无法纠正,预示肝功极差。在爆发性肝功能衰竭,PT是一项重要的早期诊断指标。 (三)脂质和脂蛋白 脂质和脂蛋白不是肝脏损害的敏感指标,但是在肝细胞损害时,血清胆固醇酯水平降低,而且于肝脏的损害程度呈正比。慢性肝脏疾病时,脂蛋白降低,而且其水平与转氨酶、胆红素呈负相关。 二、肝脏的排泄功能 胆红素 胆红素是肝功能的重要指标之一,正常总胆红素TBIL的水平或肝硬化 (二)碱性磷酸酶ALP 1. ALP>正常4倍:胆汁淤积综合征 2. ALP>正常2.5倍,ALT、AST正常2.5倍,ALT、AST>正常8倍:90%为病毒肝炎 (三)谷氨酰转肽酶GGT 90%肝胆疾病病人有GGT升高,GGT>正常10倍,多由就酒精肝、肝内、外淤胆,原发性肝癌 四、肝脏酶学指标的评价 1. 英国大样本健康人群调查发现:6%的无症状正常人群的ALT、AST升高,5%正常人群的所有检测结果在“正常值”范围之外。因此,一些异常的肝脏检测结果并不是真正的异常。 2. 单项转氨酶水平升高的处理是:在查一次,如果升高超过正常的2倍就需要作进一步的检查。五、乙肝两对半的解读 乙肝大三阳HBsAg(+)HBeAg(+)HBcAb(+) 乙肝小三阳HBsAg(+)HBeAb(+)HBcAb(+) 单项HBsAg(+)是乙肝携带者 乙肝两对半结果及临床意义 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb临床意义 1 + - + - + (大三阳)急慢性肝炎,HBV复制期 2 + - - - + 急性HBV感染,慢性HBsAg携带者,传染性弱 3 + - - + + 急性HBV趋向恢复,慢性HBsAg,长期持续者易癌变(小三阳) 4 - - - - - 未感染过HBV 5 - + - - + 既往感染,有免疫力。非典型恢复期,急性HBV感染 6 - - - + + 既往感染过HBV,急性HBV恢复期,少数仍有传染性 7 - - - - + 既往感染过HBV,急性HBV窗口期 8 - + - - - 被动或主动免疫HBV,感染已康复 9 - + - + + 既往感染过HBV,急性HBV已康复 10 +- - - - 慢性HBV携带者,急性HBV感染 11 +- - + - 慢性携带者,急性HBV感染趋向恢复 12 +- + - - 早期感染,传染力强 13 +- + + + 急性HBV感染趋向恢复,慢性HBsAg携带者 14 ++ - - -/+ 亚临床型HBV感染早期,不同亚型HBV二次感染 15 ++ + - + 亚临床型或非典型感染 六、关键: 1. 单项非结合胆红素升高很可能是Gilbert综合征。 2. 持续的转氨酶水平升高,病毒指标阴性,没有饮酒,可能是脂肪肝或非酒精性脂肪肝肝炎。 3. 在急性爆发性肝功能衰竭,PT是一项重要的早期诊断指标。 4. 在转氨酶异常和黄疸的病人中,不能忽视药物性肝病的可能性。在接受药物治疗的病人中,当ALT水平小于正常上线的3倍时,需要每周随访,大于3倍时最好停药。 5. 当肝功能指标异常时,不要盲目的吃药纠正,应去专科医院咨询。因为肝病的药物有一定的适应症,而且药价高,且特异性有个体差异性,至今仍无特异的绝对有效药。
我国是乙型病毒性肝炎的流行大国,其中乙肝病毒携带者几乎占了人口的10%,即1.2亿人;尤其严重的是,妇女如果是乙肝病毒的携带者,就非常容易在生育分娩时,直接将乙肝病毒传染给新生儿。 尽管乙肝病毒表面抗原携带者没有明显的肝炎症状和体征,肝功能也基本正常,除了部分工作(如饮食服务、幼教保育人员)从业受限制外,其他完全可以与正常人一样地工作学习。但是,大多数乙肝病毒表面抗原携带者的肝组织,都受到不同程度的损害。因此,在日常生活中,应该注意以下几点: 1.乙肝病毒表面抗原携带者应建立自己的健康档案,定期到医院随访检查。平时要注意劳逸结合,如果发现疲乏无力,食欲不振,就要及时到医院就诊。如果在检查中,同时发现有e抗原阳性,则表明病人有较强的传染性,应进一步检查治疗。 2.由于乙肝表面抗原携带者血液中含有完整的病毒颗粒,能感染他人,因此,他们不能献血,也不能从事餐饮服务、育儿工作。 妇女月经期要注意个人卫生,冲洗外阴部的浴盆和毛巾要单独使用;当有外伤出血时要妥善处理,伤口要认真包扎,被血污染的经济价值不大的物品应焚烧,防止血液对周围环境的污染。 3.从乙肝表面抗原携带者的唾液中,能检出乙肝病毒,因此生活中应实行分餐制,餐具、牙刷等生活用品要专用;尽量避免夫妻间的深吻。 4.严防医源性传播。含百万分之一毫升的乙肝表面抗原携带者的血液进入健康人体,即可引起感染。因此,防止医源性传播是预防乙肝的重要环节,特别是他们使用的注射器、采血针等,必须使用一次性用品,使用后要及时焚烧处理。 对乙肝表面抗原携带者的孕妇,分娩前后或人工流产时,要注意卫生防护,防止血液污染环境。同时,为了达到保护儿童免受感染的目的,应对新生儿在出生后24小时内注射高效价乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗,并按程序完成全程免疫。产妇在乳房受伤时,应停止哺乳。 5.乙肝表面抗原携带者的饮食原则,应是“三高一低”,即较高的碳水化合物、维生素、蛋白质和较低的脂肪。碳水化合物是人体所需能量的主要来源;维生素、蛋白质有利于肝细胞的修复和再生;而脂肪,特别是动物性脂肪的消化、吸收和利用,都需要肝脏参与而增加其负担。 6.乙肝病毒表面抗原携带者应忌烟酒。烟草中含有的尼古丁被人体吸收后,需要在肝脏中解毒,从而加重肝脏的负担;酒精可直接损害肝细胞,破坏肝脏的生理功能,使肝细胞坏死,同时引起脂肪代谢紊乱,使肝内脂肪堆积,进而引起肝脏的纤维结缔组织增生,促进肝硬化。 7.乙肝表面抗原携带者应节制性生活。过度的性生活不仅会加重肝脏的负担,同时,乙肝也是一种可以通过性接触传染的疾病。从携带者的精液、唾液、月经和分泌物中,都能检出乙肝病毒。性交过程中,病毒还可通过损伤的黏膜而传染。 8.病毒携带者应保持心情舒畅。祖国医学认为:“怒则伤肝”,肝脏喜疏泄、条达,如果肝气郁结,气机不调,则会致病。肝炎病人在生气时,常常会引起肝区疼痛,食欲减退。因而,乙肝病毒表面抗原携带者应注意保持心态的平和。
俗称"大三阳"是指乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝核心抗体(抗HBc)三项指标阳性。"小三阳"是指HBsAg、乙肝e抗体(抗HBe)和抗HBc三项指标阳性。 以前认为"大